探討 BHB 在心理健康中的作用：表觀遺傳調節作為代謝精神醫學治療
預計閱讀時間： 16 分鐘
因此，當我們談論生酮飲食產生酮時，這些酮是分子信號體，這就是我的意思。 BHB 是目前文獻中研究最深入的酮體。 這並不意味著其他酮體不具有分子訊號傳導效應或影響。 這只是意味著在撰寫本文時，研究重點是 BHB 中看到的這些影響。
BHB 曾經被視為只是一種代謝副產品，但由於認識到它在表觀遺傳調節的複雜過程中的作用，多年來它的發展勢頭越來越大，這種作用對神經精神疾病具有深遠的影響。
表觀遺傳學：基因表現的微妙建築師
在詳細介紹 BHB 之前，我認為了解表觀遺傳學的概念確實很有幫助。 為了解釋這一點，我想使用圖書館和圖書館員的常見比喻。 將您的 DNA 想像成一個巨大的圖書館，裡面藏有大量充滿您遺傳訊息的書籍。 表觀遺傳學就像圖書館員決定哪些書從書架上拿下來閱讀，哪些書繼續藏起來。 在這種情況下，圖書館員非常強大，你不同意嗎？ 圖書館員不會改變書籍本身——DNA序列保持不變——但圖書館員會影響遺傳密碼的哪些部分被表達或“讀取”，哪些部分不被表達或“讀取”。 在這個圖書館裡，書籍（DNA）非常珍貴，無法移除。 然而，當選擇閱讀一本書時，一個單獨的過程（轉錄）會創建必要頁面的副本（信使 RNA；mRNA）。 這些複印件是離開圖書館的，攜帶著細胞產生蛋白質所需的資訊。
無論表觀遺傳影響如何，基因中的 DNA 序列都保持不變。 我認為遺傳學和表觀遺傳學的概念可能會讓不熟悉這些概念的人感到困惑。 如果您對這些感到困惑，那麼您並不孤單。 讓我們來看一些有助於我們理解的例子。
食用富含維生素 B12 的食物，如肉類、乳製品和雞蛋，可以影響表觀遺傳標記。 雖然維生素 B12 不會改變與神經和血球健康相關的基因的 DNA 序列，但它在維持健康的 DNA 模式方面發揮關鍵作用，這對於這些基因的正確表達至關重要。
接觸污染物和化學物質（例如重金屬）可能會導致表觀遺傳學變化。 這些毒素不會改變基因的實際 DNA 序列，但它們可以改變 DNA 模式的表達。 這會影響某些基因的表達方式，這可能會在不改變遺傳密碼本身的情況下影響健康。
心理壓力和創傷經驗可能導致表觀遺傳修飾。 這些經歷不會改變與壓力反應和心理健康相關的基因內的 DNA 序列。 然而，它們可以透過各種機制改變這些基因的表達方式。 這種基因表現的改變可以影響人體的壓力反應，甚至影響細胞代謝和粒線體功能，因為壓力反應與能量使用和細胞健康密切相關。 因此，雖然遺傳密碼保持不變，但身體在分子層面上應對壓力的方式可能會發生顯著變化。
運動會影響 PPARGC1A 基因的表達，而該基因對於能量代謝很重要。 雖然運動不會改變 PPARGC1A 基因的實際 DNA，但它會增強其活性。 這會導致肌肉細胞中線粒體產量的增加和更高的能量效率，而這一切都是透過表觀遺傳修飾而不改變基因的 DNA 序列。
基因表現（又稱表觀遺傳學）的調節是透過多種機制來實現的。 在本文中，我們將了解組蛋白修飾、DNA 甲基化和 microRNA (miRNA)（也稱為非編碼 RNA）。 最後，您將更了解 BHB 的作用如何影響這些對基因表現至關重要的過程，進而影響大腦健康。
了解 β-羥基丁酸酯：不僅僅是一種燃料
對於那些剛接觸部落格和生酮飲食的人，讓我們快速讓您上手！ β-羥基丁酸是一種酮體，主要在碳水化合物攝取減少的狀態下（例如禁食或堅持生酮飲食）在肝臟中產生。 在這些狀態下，身體從使用葡萄糖作為主要燃料來源轉向燃燒脂肪，從而產生 BHB 和其他酮。 您可以透過生酮飲食來製造 BHB，也可以將 BHB 作為補充劑或兩者結合攝取。
但您需要知道，BHB 的作用遠遠超出了單純的替代能源的範圍。 它作為影響一系列生物過程的信號分子。 它最有趣的作用之一是它能夠透過與情緒和認知功能相關的各種表觀遺傳途徑調節和影響基因表現。
β-羥基丁酸 (BHB) 在心理健康中的作用：表觀遺傳影響和 GPCR 相互作用
因此，為了了解 β-羥基丁酸 (BHB) 在心理健康中的多方面作用，我們必須探索其表觀遺傳影響，特別是它與 G 蛋白偶聯受體 (GPCR) 的相互作用。 GPCR 是細胞表面受體的一個大家族，在從細胞外部向內部傳遞訊號方面發揮關鍵作用。 它們與特定配體（如激素、NT 和 BHB 等代謝副產物）結合，從而激活 G 蛋白。
G 蛋白是鳥嘌呤核苷酸結合蛋白的縮寫，是一個在細胞內充當分子開關的蛋白質家族。 它們位於細胞膜的內側並被 GPCR 活化。
一旦G蛋白在細胞內被激活，它們就會產生信號級聯的多個步驟，涉及重要的中間分子，例如第二信使（例如cAMP、鈣離子）和激酶（將磷酸基團添加到其他蛋白質上的酵素）。 GPCR 啟動的一些訊息傳遞路徑間接與細胞的表觀遺傳機制相互作用。
例如，它們引發的級聯可能導致激酶的激活，從而磷酸化轉錄因子或參與基因調控的其他蛋白質。 簡單來說，當 G 蛋白被活化時，它們會啟動連鎖反應，最終會激活某些酶（例如激酶）。 然後，這些激酶修飾控制細胞中哪些基因活躍的關鍵蛋白質（如轉錄因子）。 這就是來自細胞外部的訊號（如荷爾蒙）如何導致細胞行為發生變化，包括活躍基因的變化。
所以，所有這些都非常有趣，但是我們對 BHB 在與 GPCR 相互作用中的作用了解多少？ GPR109A 和 GPR41 是特定類型的 G 蛋白偶聯受體 (GPCR)，研究文獻中已鑑定了 BHB 的特定作用。
BHB 會活化脂肪細胞中的 GPR109A，減少免疫細胞和內皮細胞中的脂肪分解。 這種活化可以產生抗發炎作用，可能降低動脈粥狀硬化的風險。 這如何轉化為對大腦健康的直接影響，從而為精神疾病和神經系統疾病提供治療效果？ 嗯，抗發炎作用，例如透過免疫細胞和內皮細胞中 BHB 和 GPR109A 活化相互作用提供的作用，對大腦至關重要！ 慢性發炎是各種神經系統疾病的已知因素，因此減少發炎可以保護大腦免受神經發炎的影響。 改善的內皮功能可以增強流向大腦的血液，並確保更好地輸送氧氣和營養物質——這是大腦正常運作的重要機制，從而穩定情緒和認知功能。
然而，BHB 對 GPR41 的表達具有抑製或「拮抗」作用。 BHB 妨礙表達有何好處？ 這似乎違反直覺，不是嗎？ 那麼，讓我們開始在糖尿病的背景下對此進行探索。
在糖尿病中，GPR41 的不受限制的表達與胰島素分泌的減少有關。 這種減少被認為有助於胰臟β細胞對血糖水平升高做出充分反應，而血糖水平升高是第2型糖尿病的關鍵特徵。 胰臟β細胞中GPR41的活化實際上可能在糖尿病條件下抑制適當的葡萄糖刺激的胰島素分泌中發揮作用。
然而，如前所述，BHB 可以拮抗 GPR41 的表達。 為什麼這很重要？ 因為拮抗（對抗或減緩）GPR41 的表達可以產生有益的代謝作用。
透過對抗 GPR41，BHB 可能會增加胰島素分泌，從而改善血糖控制。 此機製顯示 BHB 在控製糖尿病方面發揮重要作用，特別是在增強葡萄糖耐受性和胰島素敏感性方面。 但是以大腦代謝功能障礙為特徵的精神疾病和神經系統問題又如何呢？ 我認為這些影響對大腦健康非常重要。
穩定的血糖對大腦功能至關重要，改善的血糖調節可支持認知健康，降低神經退化性疾病的風險，有助於穩定情緒，並提供全面的神經保護。 研究表明，BHB 對 GPR41 的拮抗作用會影響能量消耗和交感神經活性。 這種相互作用也透過調節胰島素分泌來影響葡萄糖穩態。
BHB 對 GPR41 的拮抗作用也會影響交感神經活性。 調節交感神經活動很重要，因為它是身體對壓力反應的一部分。 透過調節這種反應，BHB 可以在管理大腦中與壓力相關的影響方面發揮影響，我們知道這會擾亂大腦的新陳代謝。 這種相互作用在葡萄糖穩態和胰島素分泌中的作用對於大腦健康至關重要，不平衡會導致情緒和認知問題，並增加神經退化性疾病的風險。
BHB 在發炎、神經系統和疾病方面發揮重要作用。 代謝疾病 作為內源性 GPCR 配體。
何 Y.、程 X.、週 T.、李 D.、彭 J.、徐 Y. 和黃 W. (2023)。 β-羥基丁酸作為表觀遺傳修飾劑：潛在機制和影響。 Heliyon. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2023.e21098
不難看出 BHB 對 GPCR 的影響對代謝健康有重大影響，對大腦健康有直接影響。
這些只是 BHB 透過 GPCR 對錶觀遺傳表現的間接影響。 讓我們讓您快速了解所涉及的直接機制，以便您更好地理解為什麼這是一種如此強大的療法。
甲基化 101：為 BHB 在基因調控中的作用奠定基礎
BHB 對甲基化有強大的作用。 在我們討論它們之前，我們應該花點時間談談甲基化是什麼，因為它是一個基本的生物過程，在基因調控和表觀遺傳學中發揮著重要作用。
不要使這個詞過於複雜化。 乍看之下似乎很嚇人，但從本質上講，甲基化只是將稱為甲基的小化學基團添加到 DNA 的特定部分或 DNA 所包裹的蛋白質（組蛋白）上。 它們就像“標籤”一樣，可以激活或沉默基因。 當甲基被添加到某些區域時，它們可以「關閉」基因，防止其被用來製造蛋白質。 當這些小甲基不存在時，它們會透過允許基因主動轉錄成蛋白質來「打開」基因。 甲基標籤會關閉基因，而這些基因不會產生蛋白質。 沒有甲基標籤的基因會啟動並產生蛋白質。
在圖書館和圖書館員的類比中，DNA 甲基化可以比喻為圖書館員在某些書籍上放置特定的標記或標籤。 這些標記不會改變書籍的內容（DNA 序列），但會指示書籍是否應該易於存取。 在這個類比中，當圖書館員標記一本書（甲基化）時，這是一個訊號，表示此時不應打開或閱讀這本書。 這類似於 DNA 中的甲基化如何抑制某些基因的表達。 就好像圖書館員在說：“現在不需要這本書；現在不需要。” 讓我們把它放在架子上，不再流通。” 相反，缺乏這樣的標籤意味著這本書可以閱讀，類似於缺乏甲基化如何允許基因表現。
β-羥基丁酸 (BHB) 水平升高會抑制 DNA 甲基轉移酶 (DNMT) 等酶的活性。 DNMT 負責在 DNA 中添加甲基，這是基因調控的關鍵過程，稱為甲基化。 透過抑制這些酶，BHB 可以減少 DNA 甲基化，從而導致某些基因表現的變化。
我們舉個例子，方便大家學習！
BHB 抑制促進甲基化的酵素。 BHB 的這種抑製作用使得基因 PGC-1a（PPARG 共活化因子 1a）上調。 這真的非常非常好。 PGC-1a 對於粒線體功能和生物發生至關重要。 該基因的上調在維持粒線體呼吸功能和脂肪酸氧化率方面發揮著至關重要的作用。
如果您想知道哪些基因受到 BHB 對甲基化的影響，那麼您真的會喜歡我寫的這篇文章！
眾所周知，酮體不僅可以作為葡萄糖的輔助燃料替代品，還可以透過與組蛋白去乙醯酶(HDAC) 或G 蛋白偶聯受體等多種目標蛋白結合來誘導抗氧化、抗發炎和心臟保護功能。 （GPCR）
何 Y.、程 X.、週 T.、李 D.、彭 J.、徐 Y. 和黃 W. (2023)。 β-羥基丁酸作為表觀遺傳修飾劑：潛在機制和影響。 Heliyon. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2023.e21098
DNA 甲基化和組蛋白變化之間的這種合作是關閉某些基因的關鍵。 這種精心策劃的相互作用體現了表觀遺傳調控的複雜性，其中多個過程共同作用來微調基因的表達，最終影響細胞功能。
探索 BHB 和 HDAC 抑制之間的聯繫
接下來，我們將討論一種稱為組蛋白去乙醯化酶 (HDAC) 的物質。 HDAC 家族由多種酵素組成，每種酵素以不同的編號表示，例如 HDAC1、HDAC2、HDAC3 等，包括 HDAC5。 這些酶通常會去除組蛋白中的乙醯基，從而導致 DNA 緊密堆積並降低基因活性。
BHB 已被證明可以抑制 HDAC5，這與神經保護結果有關，因為它有助於阻斷導致細胞死亡的途徑。 這引發了人們對酮類（如 BHB）在治療涉及 HDAC5 遺傳變異的疾病（如雙相情感障礙）中的作用的疑問。 酮對 HDAC5 的調節是否是生酮飲食在躁鬱症中發揮治療作用的關鍵機制？
讓我們回到圖書館和圖書館員的類比。 想像一下，圖書館員（表觀遺傳學）正在使用 HDAC（一種酵素）將書籍（基因）更緊密地打包到書架（組蛋白）上。 書架上的這種緊湊的包裝使得很難拿出單獨的書（我們都有過這樣的書架，對吧？）。 將這本書下架所經歷的困難降低了它被閱讀的可能性（基因表現）。 更少的 HDAC 意味著書架上有更多的空間，並且更容易檢索書籍（基因）。 知道了？ 好的！ 我們繼續吧！
對於那些沒有生物學背景的人，您可能想知道甲基化是否與組蛋白去乙醯化酶 (HDAC) 有某種關係。 他們不是。 它們是截然不同的機制。 然而，它們經常在同一篇文章中一起討論，因為這些機制具有協作性質。 經歷重度甲基化的 DNA 區域可以吸引識別這些甲基化區域的蛋白質。 然後這些蛋白質可以將 HDAC 招募到該位點，您將了解到這可以產生強大的作用。
碰巧的是，BHB 透過抑制組蛋白去乙醯化酶 (HDAC) 在基因表現調節中發揮強大的作用。 BHB 對 HDAC 的抑制可防止這種脫乙醯作用，從而導致 DNA 處於更鬆弛的狀態。
我知道“放鬆”這個詞在這種情況下很奇怪。 但我不會彌補。 DNA 和組蛋白修飾中的術語「鬆弛」在分子生物學中是合適且常用的。 當 DNA 處於「鬆弛」狀態時，它是指 DNA 不太緊密地捲繞在組蛋白周圍的狀態。 這種鬆弛對於基因表現至關重要，因為它使轉錄因子和其他調節蛋白更容易進入特定的 DNA 區域。
這種鬆弛使得某些基因（例如 FOXO3a）變得更加活躍。 FOXO3a 參與多種細胞過程，包括壓力反應和細胞凋亡（程序性細胞死亡）。 BHB 對 HDAC 的抑制可以增強 FOXO3a 的轉錄，有助於細胞的壓力抵抗和生存機制。 這種作用在神經保護方面尤其重要，這是精神疾病患者急需的治療角色。
我不希望您認為 BHB 對 HDAC 的影響僅與一種基因相關。 當我們觀察腦源性神經營養因子 (BDNF) 時，另一個相關且重要的例子說明 BHB 的存在如何作為表觀遺傳修飾抑制 HDAC
我們的結果表明，在正常能量供應下，酮體 BHBA 在生理範圍內（0.02-2 mM）濃度下可以促進 BDNF 表現。
胡 E.、杜 H.、朱 X.、王 L.、尚 S.、吳 X.、……& 盧 X. (2018)。 在充足的葡萄糖供應下，β-羥基丁酸促進海馬神經元 BDNF 的表達。 神经, 386，315-325。 https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2018.06.036
BHB 對 HDAC 的抑制也被發現會導致 BDNF 表現的增加。 BDNF 是神經元生長、存活和突觸可塑性的關鍵基因。 透過抑制 HDAC，BHB 促進 BDNF 基因附近組蛋白的乙醯化程度更高，從而促進其轉錄。 BDNF 的上調可能對神經可塑性、認知功能以及憂鬱症和其他情緒障礙的治療產生重大影響。
了解 BHB 對 microRNA 調節的影響
另一種表觀遺傳調控方法稱為 microRNA (miRNA)，它們是調節基因表現的小型非編碼 RNA 分子。 它們充當引導者，可以附著在細胞中的特定信使 RNA (mRNA) 上，當它們這樣做時，microRNA (miRNA) 可以阻止信使 RNA (mRNA) 製造蛋白質或減慢蛋白質的產生。 我們如何使用我們的文庫類比來解釋 microRNA 對錶觀遺傳表現的作用？
在我們的基因圖書館類比中，基因是書籍，圖書館員代表表觀遺傳學，microRNA (miRNA) 就像圖書館員選擇閱讀一本書（基因）並製作複印件（mRNA）後到達的小筆記。 這些註釋提供了有關圖書館員（表觀遺傳學）應繼續訪問某些書籍（基因）的頻率或是否應限制訪問的指導，以確保更好地控制基因表達以滿足細胞的需求。
BHB 將其影響擴展到 microRNA (miRNA)。 BHB 是如何做到這一點的？它們透過與特定信使 RNA (mRNA) 分子結合發揮作用，通常會導致這些信使 RNA 的抑製或降解。 正如我們的文庫類比中所述，microRNA (miRNA) 主要透過微調基因表現在轉錄後調控中發揮作用。 它們可以針對特定的信使 RNA (mRNA) 進行降解或抑制其翻譯，以增加或減少某些蛋白質的產生，以滿足細胞的需求。
這些過程是轉錄後調節的關鍵組成部分，影響廣泛的細胞過程，其中恰好包括新陳代謝。
對人類志願者進行的研究表明，經過 6 週的生酮飲食 (KD) 治療後，microRNA 表達譜發生顯著改變，這表明 KD 引起的代謝變化（包括 BHB 水平升高）可導致 miRNA 的變化表達。
總體而言，KD 上的志願者表現出對與營養代謝以及 mTOR、PPAR、胰島素和細胞因子信號通路相關的特定基因的 miRNA 的調節作用
Nasser, S.、Vialichka, V.、Biesiekierska, M.、Balcerczyk, A. 與 Pirola, L. (2020)。 生酮飲食和酮體對心血管系統的影響：注意力很重要。 世界糖尿病雜誌，11(12), 584–595。 https://doi.org/10.4239/wjd.v11.i12.584
但有趣的是，生酮飲食（KD）調節的miRNA 靶向與營養代謝相關的特定基因，以及重要的信號通路，例如mTOR（雷帕黴素的機械靶標）、PPAR（過氧化物酶體增殖物激活受體）、胰島素信號通路和細胞激素信號通路。 這些是透過調節能量代謝以及修復和減少神經發炎來維持大腦健康的重要途徑。
這只是 BHB 有助於微調基因表現、影響細胞功能以及對疾病過程或代謝狀態提供潛在治療效果的另一種方式。
結論
在本文中，您探索了 BHB 的存在作為基因表現的表觀遺傳調節劑的多種機制。 回到我們對裝滿書籍的圖書館（基因）和圖書館員（表觀遺傳學）的類比，很明顯，BHB 在我們的基因「圖書館」中承擔了圖書館員的角色。
就像圖書館員對圖書館內容的影響一樣，BHB 不會改變基本 DNA 序列本身；它會影響圖書館的內容。 它保持 DNA 序列不變。 然而，BHB 在影響決定基因表現的表觀遺傳標記和分子過程方面發揮著至關重要的作用。 透過對組蛋白修飾、DNA 甲基化和 microRNA 調節等過程的影響，BHB 成為複雜的表觀遺傳學世界中的強大調節劑。 它深刻地影響我們的代謝狀態，並能影響基因表達，影響影響大腦健康的多個相關係統的功能。 那我想問，為什麼它對精神疾病和神經疾病沒有治療效果呢？
我真誠地希望這篇文章對您了解生酮飲食有所幫助。 您有權知道所有可以讓您感覺更好的方法，隨著研究文獻中發現酮的強大分子訊號作用，您可能會發現生酮飲食可能就是其中之一。
參考
康威，C.、貝克特，MC 和多爾曼，CJ (2023)。 1 型菌毛遺傳開關的 DNA 弛豫依賴性從 OFF 到 ON 的偏向需要 Fis 類核相關蛋白。 微生物學（雷丁，英國）, 169（1），001283。 https://doi.org/10.1099/mic.0.001283
Cornuti, S.、Chen, S.、Lupori, L.、Finamore, F.、Carli, F.、Samad, M.、Fenizia, S.、Caldarelli, M.、Damiani, F.、Raimondi, F.、 Mazziotti, R.、Magnan, C.、Rocchiccioli, S.、Gastaldelli, A.、Baldi, P. 與Tognini, P. (2023)。 腦組蛋白β-羥基丁醯化將代謝與基因表現結合。 細胞和分子生命科學, 80（1），28。 https://doi.org/10.1007/s00018-022-04673-9
胡 E.、杜 H.、朱 X.、王 L.、尚 S.、吳 X.、盧 H. 和盧 X. (2018)。 β-羥基丁酸在足夠的葡萄糖供應下促進海馬神經元 BDNF 的表達。 神经, 386，315-325。 https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2018.06.036
黃成、王平、徐X、張Y、龔Y、胡W、高M、吳Y、凌Y、趙X、秦Y.，楊R.，&張W.（2018）。 酮體代謝物 β-羥基丁酸透過 HDAC 抑制觸發 Akt-small RhoGTPase 激活，誘導小膠質細胞產生抗憂鬱相關的分支。 神經膠質, 66（2），256-278。 https://doi.org/10.1002/glia.23241
三上，D.，小林，M.，宇和田，J.，矢澤，T.，神山，K.，西森，K.，…＆岩野，M.（2019）。 β-Hydroxybutyrate 是一種酮體，透過活化人類腎皮質上皮細胞中的 HDAC5 來降低順鉑的細胞毒性作用。 生命科學，222, 125-132。 https://doi.org/10.1016/j.lfs.2019.03.008
Murakami, M. 與 Tognini, P. (2022)。 生酮飲食生物活性特性的分子機制。 營養素，14(4), 782。 https://doi.org/10.3390/nu14040782
向井 R. 和佐渡島 J. (2023)。 酮體透過表觀遺傳學保護粒線體。 JACC：轉化科學基礎, 8（9），1138-1140。 https://doi.org/10.1016/j.jacbts.2023.05.013
Nasser, S.、Vialichka, V.、Biesiekierska, M.、Balcerczyk, A. 與 Pirola, L. (2020)。 生酮飲食和酮體對心血管系統的影響：注意力很重要。 世界糖尿病雜誌, 11（12），584-595。 https://doi.org/10.4239/wjd.v11.i12.584
Tang, C.、Ahmed, K.、Gille, A.、Lu, S.、Gröne, H.-J.、Tunaru, S. 與 Offermanns, S. (2015)。 FFA2 和 FFA3 的缺失會增加胰島素分泌並改善第 2 型糖尿病的葡萄糖耐受性。 自然醫學, 21(二)、第二條。 https://doi.org/10.1038/nm.3779